医学小常识问答第二季之消炎药

“消炎药”对于很多人而言可谓耳熟却不能尽详其意,人们通常说消炎药是指抗菌药或者抗生素却不是真正的消炎药。那么什么是消炎药呢?需从炎症说起。

图片来源于网络

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什么是炎症

炎症具有血管系统的活体组织针对伤害性刺激因子所发生的【自我保护、自我防御反应,也是自我愈合的开始】。这些伤害性刺激因子称为致炎因子,包括外源性损伤和刺激物、病原体以及受损变性坏死的组织细胞以及被免疫系统错误识别为“入侵者”的健康组织细胞。炎症目的是消除这些致炎因子,并启动自我愈合过程。所以,【炎症实质上机体针对“入侵者”的一场“卫国战争”】。

炎症反应的过程

炎症过程的组织学来看主要表现为各种理化和生物性致炎因子引发组织细胞的损害性改变,刺激血管反应、炎症细胞浸润和炎症介质的释放。

以急性炎症为例,组织受损伤后的几秒钟或几分钟内,机体就可以启动急性炎症过程。最初是三个相互关联的过程:①血流动力学的改变,局部小动脉扩张、血流速度加快、血流量增加,我们称之为炎性充血。②毛细血管壁通透性增高,血液中蛋白质和液体渗出于组织间隙或者粘膜即体表创伤表面,局部表现为肿胀或者分泌物增加(后者如我们常见的感冒后流清涕),我们称之为炎性渗出,有助于稀释和排除损伤因子。③白细胞游出和聚集,血液中中性粒细胞,可能还有一些巨噬细胞迁移出微循环血管至组织间隙。中性粒细胞充满了一些小囊,其中溶菌酶,帮助消化微生物;巨噬细胞具有吞噬作用,可以摄取异物,我们称之为炎性浸润。

在一些急性炎症和所有慢性炎症过程中还有一个重要过程,就是在致炎因子、组织崩解产物或某些理化因子的刺激下,炎症局部的巨噬细胞、内皮细胞和纤维母细胞可发生增生,在某些情况下,炎症病灶周围的上皮细胞或实质细胞也发生增生,我们称之为炎性增生,具有限制炎症扩散和修复作用。但是过度的增生则可以引发组织器官实质性损害和功能障碍。
一般说来,急性炎症或炎症的早期,往往渗出性和变质性病变较显著,是一种刺激性反应过程;而慢性炎症或炎症的后期,则增生性病变较突出。

急性与慢性炎症

急性炎症:致炎因子通常是各种对于机体具有损害性刺激性因子,如急性损伤和原体感染等。参与反应的细胞主要包括是中性粒细胞、碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞(主要见于寄生虫和蠕虫感染),以及单核细胞(巨噬细胞,单核细胞)。主要炎症介质主要是 类花生酸类物质(如前列腺素等)、血管活性胺等。发生时间是各种刺激作用后即时发生;持续时间短暂,通常只有几天。

【结局:致炎因子消除痊愈,或者发展成为脓肿,或成为一种慢性炎症。】

慢性炎症:通常是难以消除致炎因子引起持续性炎症,如感染某些类型的病毒、持久性异物、过度活跃的免疫系统反应。
涉及的主要反应细胞 有巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞(这三者属于单核细胞),和成纤维细胞。主要炎症介质有活性氧、水解酶、肿瘤坏死因子(IFN-γ)即白细胞介素(IL1、6)等细胞因子、生长因子。持续时间从几个月到几年。

【结局,组织细胞的破坏、增生、形成疤痕(纤维化)或者死亡(坏死)。】

炎症的表现

主要局部症状和体征表现为红、肿、热、痛和功能障碍。红肿热是血管反应的结果;热痛是由炎症介质引发的,当然局部神经的牵拉也是引发疼痛的因素之一;功能障碍则是由于组织细胞破坏和局部肿胀、增生等。可见,血管反应是炎症过程的中心环节,炎症介质是关键因素——消炎治疗也就是针对这两个环节。

炎症的全身反应表现为发热、末梢血白细胞计数增高、单核吞噬细胞系统增生和组织器官器质性改变。前两者是机体的一种反应过程,后者是我们不乐见的一种实质性损害。

正确认识炎症

【感染只是一种致炎因子,并非炎症】

各种病原体的入侵我们称之为感染,由此引发的炎症我们称之为感染性炎症。但是,【感染并不等同于炎症——感染是病原体的入侵,而炎症是机体针对一切损害因子防御性反应】——主体不同。

【炎症是人体先天性免疫系统的一部分】

先天性免疫是生俱来的、针对一切外来和内生性损伤因子的一种非特异性防御反应;而通过感染或者接种疫苗刺激后获得的针对特异性免疫原的防御反应我们称之为获得性免疫。

炎症是人体先天性免疫系统的一部分,【通常,它是有益的,所以,并非所有炎症都需要医疗干预来抑制其过程】。但是炎症过程又可以进一步造成机体组织细胞损伤,而这种损伤反过来有激发进一步的炎症,从而形成一种恶性循环;这种情况,通常发生在致炎因子不能很快消除的慢性炎症和\或自身免疫性炎症,这时为了打破这种恶性循环,就有必要对于炎症过程进行医疗干预——消炎治疗。

【炎症可帮助伤口愈合】
医学治疗学是源于人类对于上海和疾病的恐惧,所以对于创伤人们的即时反应通常就是试图第一时间加以消除,炎症也不例外。炎症的最初阶段通常是刺激性的,这个阶段会表现为渗出和肿胀。在这个阶段及时消除或者减轻肿胀不会破坏或减缓愈合的进程。炎症介质和炎症细胞参与的炎症第二阶段才是损伤愈合的开始。然后出现新生细胞和组织再生,这是炎症的第三阶段。可以说,【如果没有炎症,感染和创伤永远不会愈合】。

因此,消炎治疗需要严密观察监测,以确保消除炎症的治疗措施没有完全消除炎症对于损伤愈合的好处。

【重视慢性炎症】

如前所述,急性炎症的结局通常就是痊愈或者转化为慢性炎症。而慢性炎症致炎因子难以消除、引起持续性或者反复性炎症。结局更多表现为组织细胞破坏、增生甚至实质性结构和功能障碍。

慢性炎症主要包括一些刺激强度低、难以消除的致炎因子引起(如慢性感染或者异物)、和免疫系统错误攻击自身健康组织即自身免疫性疾病。慢性炎症致炎因子难以消除,持续性或反复性是其特征。结局更多表现为组织细胞破坏、增生甚至实质性结构和功能障碍。包括自身免疫性疾病在内的慢性炎症性疾病的治疗,几乎都是医学上难以攻克的难题。因此,针对慢性炎症的治疗更应该引起关注和重视。

炎症治疗

如前所述,炎症是愈合过程的一部分。有时降低炎症反应是必要的,但并非总是如此。炎症治疗的主要措施就是消炎药的治疗。

什么是消炎药

消炎药Anti-inflammatory medications是指抑制炎症介质产生或释放的药物,通过抑制炎症因子的产生,使炎症得以减轻至消退,同时使炎症引起的疼痛得以缓解。

【抗生素不是消炎药】

人们通常说消炎药是指抗菌药或者抗生素。如前述,感染是指病原体入侵机体,是致炎因子之一;而炎症是机体的防御性反应。能引起感染的病原体包括病毒、细菌、真菌、寄生虫等,能抑制或杀死这些病原体的药物称为抗感染药,依据针对的病原体不同又可分为抗病毒药、抗菌药、抗真菌药等。抗菌药是对细菌生长有抑制或杀灭作用的药物,现在应用的抗菌药物主要是抗生素——天然存在于某些微生物或植物,具有杀菌、抑菌作用的物质,以及基于这些物质进一步进行化学修饰和半合成得到产物。所以,严格来说,抗生素(抗菌药)不是消炎药。

消炎药的种类

目前应用的消炎药包括三类:非甾体类消炎药、肾上腺糖皮质激素以及选择性抗炎免疫衍生物质(ImSAIDs)。

非甾体类消炎药NSAID

是通过抑制花生四烯酸转化为前列腺素(PG)的环氧化酶(COX),减少PG生成而发挥止痛和抗炎作用。是目前临床消炎止痛的一线药物。

该类药物化学结构中没有肾上腺糖皮质激素的甾体环故命名为非甾体类消炎药。又按照化学结构分为许多类。如:①甲酸类:也称水杨酸类,代表药物为阿司匹林;②乙酸类:代表药物为双氯芬酸、吲哚美辛(消炎痛)等;③丙酸类:代表药物为布洛芬、萘普生等;④昔康类:吡罗昔康、美洛昔康等;⑤昔布类:塞来昔布、罗非昔布等;⑥吡唑酮类包括安乃近、氨基比林、保泰松、羟基布他酮。⑦其它,如尼美舒利。

需要特别指出的是,对乙酰氨基酚抑制中枢神经系统前列腺素合成的作用与阿司匹林相似,但抑制外周前列腺素合成作用弱,故解热镇痛作用强,没有抗炎作用,对血小板凝血机制无影响。也因此对于胃肠道刺激小,不易引发消化道出血,是退热和止痛的首选药物,尤其是老年人。

NSAID副作用

环氧化酶(COX)是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。上世纪90年代发现环氧化酶有两种COX-1和COX-2同工酶。COX-1是结构酶,存在于血管、胃、肾等正常组织中,主要介导生理性前列腺素类物质形成,参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节,其功能与保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周血管的阻力和调节肾血流量分布。COX-2是诱导酶,在炎性细胞因子的刺激下大量生成,主要存在于炎症部位,促使作为炎性介质前列腺素类物质的合成。

正常组织中前列腺素有许多中药生理功能:扩张动脉,调节肾血流,使肾滤过率增加;促进钠排泄,降低血压;抑制胃酸分泌;使子宫肌纤维收缩,溶解黄体;舒张气管平滑肌;使鼻粘膜血管收缩;抑制血小板聚集等。

NSAID抑制炎症组织前列腺素的合成发挥抗炎作用同时,没有选择的抑制正常组织前列腺素合成则导致系列副作用产生,突出表现在胃肠道与肾脏两方面。

NSAID胃肠道副作用

表现在对粘膜表面直接的损害、前列腺素合成的抑制增加胃酸分泌、抗血小板凝集效应,因而可以导致或加重胃出血的发生,有时甚至是致命性的。

NSAID肾脏副作用

表现在前列腺素合成抑制可以导致肾脏灌注和肾小球滤过率的下降,致使体液和电解质紊乱,可发生水钠潴留、高血钾,甚至导致急性肾脏功能不全。

需要指出的是这种急性肾损害是功能性的、完全可逆性的,及早发现,甚至不需要任何治疗,就能在短期内恢复正常。

【阿司匹林抑制血小板凝集作用】

血小板内有血栓素A2(TXA2)合成酶,可将COX的代谢产物前列腺素H2(PGH2)转变为TXA2,有强烈的促血小板聚集作用。阿司匹林可使COX丝氨酸位点乙酰化从而阻断催化位点与底物的结合,导致COX永久失活,血小板生成TXA2受到抑制。血小板没有细胞核不能重新合成酶,血小板的COX一旦失活就不能重新生成,因此阿司匹林对血小板的抑制是永久性的。因此,阿司匹林作为一种抗血小板药物已经被充分评估,而其他NSAID则没有此作用。

【COX2选择性抑制剂】

由于早期的NSAID无选择性抑制COX酶活性,对于正常组织中COX1的抑制是引发副作用的主要原因,因而随着对于COX研究的深入,人们开发出选择性抑制COX2的药物,用于临床主要有罗非昔布、塞来昔布(西乐葆)和伐地昔布。研究证明这些选择性COX2抑制剂的确可以减少胃出血、肾功能障碍等副作用,但是同样发现,这类药物却可以增加心脑血管事件的发生率和致死率,因而为这类药物的临床应用蒙上了一层阴影。

肾上腺糖皮质激素

是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素,具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用,因而通常称之为肾上腺糖皮质激素;有因为其合成原料是胆固醇也成为类固醇激素;还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。
是临床最常用药物之一,依据血浆半衰期分为短、中、长效三类:短效激素包括:氢化可的松、可的松。中效激素包括:强的松、强的松龙、甲基强的松龙、去炎松。长效激素包括:地塞米松、倍他米松等药。
这类药物抗炎作用机制主要包括:收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放;诱导抗炎因子的合成;抑制炎性因子的合成;抑制单核细胞、中性白细胞和嗜酸性白细胞向炎症部位的趋化、聚集以及吞噬功能。因而显示出全面、强大的抗炎、免疫抑制作用。

但是,这类药物长期大量应用却能引起系列不良反应,包括:

1)皮质功能亢进综合征(类库欣氏综合征):满月脸、水牛背、高血压、多毛、糖尿、皮肤变薄等。

2)诱发或加重感染。
3)诱发或加重溃疡病。
4)诱发高血压和动脉硬化。
5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓。
6)诱发精神病和癫痫。

另外长期应用后如果骤然停药又长发生停药反应,表现为反馈抑制性肾上腺皮质萎缩或功能不全,和反跳现象。虽然这些不良反应严重限制了这类药物的临床应用,但是它对于很多疾病的治疗作用,尤其是自身免疫性疾病的治疗作用具有不可替代性。这就需要医生权衡利弊、严格掌握应用指征、遵循应用规范。

选择性抗炎免疫衍生物ImSAIDs

ImSAIDs是近年应用生物工程技术开发的一类针对具体炎症介质的多肽类生物制剂。目前用于临床的主要有肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL1、IL6)拮抗剂,显示出良好的抗炎作用,尤其是对于以慢性炎症为主要表现的自身免疫性疾病的治疗。

 

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