发生在32摄氏度的神奇转变,能为我们带来什么?(四)

摘要

在前面我们谈到,对于溶于水的药物,我们可以将它们封装到水凝胶内,实现药物在体内更为精确和可靠的释放。然而不幸的是,有相当一部分药物在水中的溶解度很差,这往往影响到它们在体内的吸收。为了让这些药物在体内能够正常发挥作用,通常需要额外添加许多辅料,这既增加了生产成本,很多时候也带来更多的毒副作用。

题图2

药物不溶于水,怎么破?

在前面我们谈到,对于溶于水的药物,我们可以将它们封装到水凝胶内,实现药物在体内更为精确和可靠的释放。然而不幸的是,有相当一部分药物在水中的溶解度很差,这往往影响到它们在体内的吸收。为了让这些药物在体内能够正常发挥作用,通常需要额外添加许多辅料,这既增加了生产成本,很多时候也带来更多的毒副作用。

那么如何帮助难溶于水的药物更好地在人体内部发挥作用?有人想到,两亲性嵌段共聚物的胶束或许是个不错的选择。这是怎样的一个概念呢?

在前面我们提到,N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸钠分别是聚(N-异丙基丙烯酰胺)和聚丙烯酸钠的单体,通过聚合反应得到对应的聚合物。如果把这两种单体放在一起发生聚合反应,那么得到的聚合物上这里有聚(N-异丙基丙烯酰胺)的结构,那里又有聚丙烯酸钠的结构,两种单体的分布完全没有规律。这样的聚合物我们称之为无规共聚物。

但如果我们不是将两种单体放在一起,而是先让N-异丙基丙烯酰胺发生聚合反应,之后再把丙烯酸钠加上去,那么得到的聚合物就像是一端连在一起的两根绳子,这头是聚(N-异丙基丙烯酰胺),那头是聚丙烯酸钠。这样的聚合物我们称之为嵌段共聚物。

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无规共聚物和嵌段共聚物的区别

在刚才这个例子里,聚(N-异丙基丙烯酰胺)和聚丙烯酸钠都是能溶于水,由此产生的嵌段共聚物自然也可以溶于水。但如果把其中一段换成不溶于水的聚合物,例如将聚(N-异丙基丙烯酰胺)换成聚甲基丙烯酸甲酯,也就是俗称的有机玻璃。这样的嵌段共聚物一头亲水,而另一头则疏水,因此被称为两亲性二嵌段共聚物。

如果把两亲性二嵌段共聚物丢进水里,会发生什么?这个时候,聚(N-异丙基丙烯酰胺)想要溶于水,而聚甲基丙烯酸甲酯不想溶于水。大家有着完全相反的选择,却又被共价键连在一起,没法分开行动,怎么办?不必担心,它们有着自己的解决之道:若干个分子聚集在一起,让能溶于水的那一段朝外,而不能溶于水的那一段则被包裹在内,避免与水接触。如果聚甲基丙烯酸甲酯这一段相对较短,它们可以缩成一个球,让聚(N-异丙基丙烯酰胺)完全包在外面。这样得到的结构就称为胶束。胶束的形成解决了构成两亲性嵌段共聚物的双方的矛盾,从而可以让整个分子稳定存在与水中[1]。

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两亲性二嵌段共聚物(图中红色为亲水段,蓝色为疏水段)根据两段长度不同,在水中可以形成包括胶束(左)在内的多种结构。(图片引自http://spies.olemiss.edu/selfassembly/)

如果我们把难溶于水的药物分子与两亲性二嵌段共聚物一起放到水中,或者干脆把药物分子通过化学反应直接连接到嵌段共聚物疏水的那一段,那么在两亲性二嵌段共聚物形成胶束的过程中,药物分子就有可能被包裹到胶束疏水的内核中,从而在水中稳定存在。通过这种方式,难溶于水的药物在水中的溶解度可以提高到原先的十几倍甚至上千倍 [2],确实是不小的改进。

利用两亲性二嵌段共聚物的胶束来输送疏水性药物对于治疗癌症尤其有用。这是因为癌细胞为了快速生长,要比正常细胞更加依赖血液提供的氧气和营养。因此,肿瘤组织血管的结构与形态都与正常组织有显著不同,嵌段共聚物的胶束很难进入正常组织,却可以相对比较容易地穿过肿瘤组织的血管而进入肿瘤。本来胶束可以被淋巴循环带走,但肿瘤组织中缺少正常组织应该具有的淋巴管。这样一来,进入肿瘤的胶束就很难离开,会长时间聚集在那里[3]。这种现象被称为高渗透长滞留效应(enhanced permeability and retention effect, EPR)。如果胶束中包裹了抗癌药物,那么这些药物就可以很轻松地进入肿瘤。相反,由于胶束的保护,这些药物很难对正常组织起作用。由于抗癌药往往毒副作用很大,这种方法可以让患者免受许多不必要的痛苦。

不过随之而来的问题是,如何将包裹在胶束内核中的药物分子释放出来呢?有一些人打起了聚(N-异丙基丙烯酰胺)的主意。他们想到,如果嵌段共聚物的一段选择聚(N-异丙基丙烯酰胺),而另一段选择疏水的聚合物,那么在比较低的温度下,整个嵌段共聚物一端疏水,另一端亲水,可以形成胶束并将难溶于水的药物包裹在胶束的内核。而当含有药物的胶束进入人体后,随着温度的升高,聚(N-异丙基丙烯酰胺)这一段也变得不再亲水,于是胶束就不再能够稳定存在。随着胶束的分崩离析,原本包裹在胶束内核的药物分子也会随之释放出来进入人体[4]。

这种利用聚(N-异丙基丙烯酰胺)释放药物的方法可以说相当巧妙,不过也存在着一个比较明显的弊端,那就是当胶束解体、药物被释放出来后,含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)的嵌段共聚物由于不能溶于水,容易在体内聚积下来[3]。不过尽管有这样的缺点,这种方法仍然不失为将不溶于水的药物输送进人体内部的一条途径[5]。

温度变化带来的“变脸”

如果我们在洁净的玻璃表面滴一滴水,水滴很快会扩散,形成一层水膜。但如果我们在玻璃表面涂上一薄层含氟的化合物,玻璃仍然透明无比,但水滴不再会在它表面铺展开,而是尽量保持原来的形状。这是因为含氟的化合物能够让玻璃表面对水产生强烈的排斥作用,同时又不影响玻璃其它的性质。

像这样的改变表面性质的“变脸”手段在实际应用中非常有用,而这么好的机会,聚(N-异丙基丙烯酰胺)这种神奇的材料自然不肯错过。如果在材料表面涂上一层聚(N-异丙基丙烯酰胺),随着温度的升高,聚(N-异丙基丙烯酰胺)对水的亲和力骤然减弱,材料的表面也就会由亲水变成疏水。那么这种变化有什么用呢?

我们知道,面对机能受损的组织器官,异体移植曾经是唯一的治疗手段,但可供移植的器官往往供不应求,移植后的免疫排斥等问题也颇令人头疼。而近年来,组织工程和再生医学的发展提供了另一条途径,那就是让特定的细胞先在体外分化繁殖,达到一定程度后再将培养好的组织植入体内。

要将细胞在体外培育得到特定的组织,我们往往首先需要提供一个骨架作为模板和支撑,但这些骨架又不能随着培养好的组织器官一起植入人体,这就造成了一个矛盾。一个解决的办法是采用前面提到的聚乳酸等生物可降解材料作为支架,在细胞生长繁殖过程中,支架逐渐降解,最终培育出的组织器官中不再含有任何外来材料。然而这种方法也存在着一定的局限,那就是原先被支架占据的空间在支架降解后并不能很好地被细胞所填充,所以要想得到致密的组织比较困难。

然而有了聚(N-异丙基丙烯酰胺),这个问题就迎刃而解了。一般来说,细胞更喜欢吸附疏水而不是亲水的表面上。如果用聚(N-异丙基丙烯酰胺)作为细胞培育的载体,当温度高于32 oC时,细胞可以很好地在表面上繁殖。当细胞生长到我们想要的程度时,只要将温度降低到32 oC以下,细胞对聚(N-异丙基丙烯酰胺)表面的吸附能力就会显著下降,我们不费力气就可以将细胞从培养介质表面脱落下来,这被称为细胞层片技术(cell sheet technology)[6, 7]。相反,如果采用普通的培养介质,要将细胞从介质表面剥离,我们通常需要用一些酶来破坏它们之间的作用,而这些酶也不可避免地会破坏细胞与细胞之间的连接,这对培养好的组织造成一定的损害。不难看出,通过细胞层片技术,我们可以轻而易举地得到比较致密的组织。这是聚(N-异丙基丙烯酰胺)为我们的健康带来的又一项重要贡献。

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传统的细胞培养技术在将细胞与介质相剥离时,不可避免地会破坏细胞之间的连接(右上),而细胞层片技术可以有效避免这一问题(右下)(图片引自参考文献[6])

打开通向智能材料的大门

当然,聚(N-异丙基丙烯酰胺)虽然“身手不凡”,也并非没有缺点。例如前面提到,聚(N-异丙基丙烯酰胺)在体内很难被降解为无毒无害的化合物,就是一个颇为严重的缺点。又如聚(N-异丙基丙烯酰胺)的水凝胶虽然可以制成通过升降温来控制的驱动器,但这种驱动器通常只能在水中才能发挥作用。这些缺点在很多时候妨碍了聚(N-异丙基丙烯酰胺)在很多领域,尤其是生物医学领域的更加广泛的应用。

不过有缺点并不可怕,只要我们能够对症下药,通常总是能够找到解决问题的办法。近些年来,随着研究人员的不断努力,不仅基于聚(N-异丙基丙烯酰胺)的体系在不断进步,更多类似的能够随着温度变化而发生转变的材料被开发出来。这些材料各有特色,为我们提供了更多的选择。

更为重要的是,基于聚(N-异丙基丙烯酰胺)的研究启发人们发掘更多的“智能材料”,即性能能够随着外界环境变化而改变的材料。这些材料不再局限于对温度变化做出响应,能够随着更加多样化的环境变化而发生变化,例如pH值、光照和磁场强度的变化都可能改变材料的性质,真可以称得上是八仙过海各显神通。

面对聚(N-异丙基丙烯酰胺)以及更多的智能材料,请你千万不要吝惜你的想象力,让这些神奇的材料更好地服务我们的生活吧。

(全文完)

 

参考文献和注释:

[1] 实际上两亲性二嵌段共聚物形成胶束的过程要比这里描述的更加复杂,单纯将其分散在水中并不能形成胶束

[2] Radoslav Savić, Adi Eisenberg, Dusica Maysinger, “Block copolymer micelles as delivery vehicles of hydrophobic drugs: Micelle–cell interactions”, Journal of Drug Targeting, 2006, 14, 343

[3] Natalya Rapoport, “Physical stimuli-responsive polymeric micelles for anti-cancer drug delivery”, Progress in Polymer Science, 2007, 32, 962

[4] J.E. Chung, M. Yokoyama, M. Yamato, T. Aoyagi, Y. Sakurai, T. Okano, “Thermo-responsive drug delivery from polymeric micelles constructed using block copolymers of poly(N-isopropylacrylamide) and poly(butylmethacrylate)”, Journal of Controlled Release, 1999, 62, 115

[5] 另一种常见的方法是选择生物可降解的聚合物作为两亲性嵌段共聚物的疏水段。当胶束进入体内后,其内核逐渐被降解,包裹在其中的药物也就随之被释放出来。

[6] Masayuki Yamato, Teruo Okano, “Cell Sheet Engineering”, Materials Today, 2004, 7, 42

[7] N. Matsuda, T. Shimizu, M. Yamato, T. Okano, “Tissue Engineering Based on Cell Sheet Technology”, Advanced Materials, 2007, 19, 3089

 

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