如何看待“CRISPR可引发数百种‘意外突变’”?

摘要

今天,一篇Nature methods上刚刚发表的关于CRISPR技术的论文在网上引起了不大不小的骚动。媒体报道称“这一革命性的基因组编辑技术能够引入数百种意想不到的突变到基因组中。”很快就已经有一些人开始将其作为“转基因有害论”的证据进行传播了。

题图
(文/飞雪之灵

​​​​​​         今天,一篇Nature methods上刚刚发表的关于CRISPR技术的论文在网上引起了不大不小的骚动。媒体报道称“这一革命性的基因组编辑技术能够引入数百种意想不到的突变到基因组中。”很快就已经有一些人开始将其作为“转基因有害论”的证据进行传播了。

那么,这篇文章到底说了什么,怎么看待这篇文章对CRISPR技术的评价呢?

1、  CRISPR技术的脱靶效应客观存在

关于CRISPR技术的具体细节这里并不想说太多。简单来说,CIRSPR技术就是使用一小段RNA(导向RNA),通过碱基互补配对原理识别基因组DNA,并引导称为Cas9的核酸内切酶结合到特定的DNA序列,并对其进行切割,从而达到对特定DNA序列,也就是对基因进行编辑的目的。

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导向RNA和Cas9的特异性是脱靶率高低的决定性因素。

然而,人体内每个细胞的DNA由超过30亿个碱基对构成,尽管导向RNA已经足够长,在理论上能够保证很高的特异性,但并不能绝对保证导向RNA只和目标DNA结合。如果导向RNA意外结合到了其他序列,那么就可能造成非目标序列被编辑,这就是所谓的“脱靶”。此外,Cas9酶本身也会造成意外的随机切割。

2、  如何应对脱靶效应?

由于脱靶效应的存在,可能产生对非目标序列的切割,因此人们必须对其进行改进,使得其能够更为精确的进行操作。从技术上来说,大致分为两类,一类是努力降低脱靶率,另一类则是更精确的知道哪里容易出问题。

对于前者来说,主要是对导向RNA进行更为精确有效的设计,以及通过对Cas9内切酶的改造,来降低错误编辑的概率。目前已经有不少高效的导向RNA设计方法,和高特异性的Cas9内切酶突变体被研发出来,这些都大大降低了脱靶率,提高了编辑精度。

而对于后者来说,主要基于计算机对序列进行分析,来预测可能发生错误编辑的序列位置,从而加以特别关注,不过,这种预测是基于前人实验的数据累积和算法的进步的。由于数据不够充分和算法不够拟合,那么一些可能错误编辑位点不会被预测到。而这,正是这篇Nature methods论文所提出的问题。通过全基因测序技术,这篇论文的作者发现了上百个可能由于CRISPR技术引起,但却未被计算机预测出的错误编辑位点。因此,更多数据的累积以及算法的更新,也将有助于提高对脱靶效应的预测准确度。

3、  不同领域针对脱靶效应的宽容度不同

人们更为关心的,是由于脱靶效应的存在,CRISPR技术是否可以继续应用,而一些别有用心者也正在此方面做文章。事实上,不同领域对脱靶效应的宽容度是不同的。

这篇Nature methods论文主要论述的是CRISPR技术在医疗上的应用。目前CRISPR技术已经在大量遗传性疾病以及肿瘤的治疗上有着相当的热度。我们都知道,医学领域向来以精确著称,因为这毕竟是针对人类进行的操作,而每一个病人都是不可替代的。因此应用于人体的技术,对其精确性有着极高的要求。因此目前来看,如果存在着很多不能被预测的潜在的错误编辑位点,那么这将会对医学应用造成一定阻碍。这需要从前面论述过的两个方面来进行改进。而这也将是今后CRISPR技术的发展热点之一。

而在非人类应用领域,例如农业、畜牧业领域,对于脱靶效应的宽容度就要比医学领域更大一些。这是因为对于作物个体和禽畜个体来说,是具有可替代性的,并且在这些领域,从成本和效率上考虑,人们更遵从“目的优先”,即最终的产品如果能够符合检测标准,那么对于具体研发和生产过程的精确度要求,并不如医学领域那么高。

换句话说,即使在农业或畜牧业领域中应用CRISPR技术出现了脱靶效应,以及尚不能预测的潜在的错误编辑位点,那么只需要对产物进行检测和筛选,如果发现不符合预期和不符合标准的产物,那么直接淘汰;而保留符合预期和标准的产物即可。这有很类似于诱变育种和杂交育种——人们并不需要精确知道产生了那些基因的变异或引入了那些基因,只需保留符合要求和标准的,淘汰不符合要求和标准的。而显然,对于病人是不可能这么做的。因此这点是和医疗领域应用最大的不同。

综上,脱靶效应是CRISPR技术更为广泛应用时需要解决的一个重要问题,对CRISPR技术的改进将进一步提高它的精确性、准确性和可预测性。也必将使得CRISPR技术得到更为广泛的应用。

此外,这一论文的出现也表明,科学理论和技术乐见各种基于实验和证据的检测、质疑和挑战,并敢于面对自己的不足。因为这些质疑和挑战之后的问题,将是科学理论和技术进一步发展和完善的契机。而只有心怀鬼胎之人,才会面对切实的质疑顾左右而言他,甚至恶语相向。​​​​​​​​

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飞雪之灵

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