猪器官移植你能接受吗?未来或能解决器官短缺问题

摘要

二十多年以来,科学家们一直在积极探索将猪的心脏、肾脏、肺脏等器官移植到病人体内的可能性,以缓解器官供体严重不足;一些大公司也纷纷加入异种器官移植研究领域,期望能在商业化应用方面占得先机。但是一些关键技术问题未能得到解决,导致异种器官移植研究陷入困境,很多投资者也丧失耐心。不过,最近令人振奋的突破,又为这项研究注入了新的希望。

题图3
(文/阿汤de基因旅行) 
——此文首发于《 科学画报 》2016年第8期

二十多年以来,科学家们一直在积极探索将猪的心脏、肾脏、肺脏等器官移植到病人体内的可能性,以缓解器官供体严重不足;一些大公司也纷纷加入异种器官移植研究领域,期望能在商业化应用方面占得先机。但是一些关键技术问题未能得到解决,导致异种器官移植研究陷入困境,很多投资者也丧失耐心。不过,最近令人振奋的突破,又为这项研究注入了新的希望。

救命的器官等不来

自上世纪50年代人类首次成功实施器官移植手术以来,对于那些遭遇致命性器官病变的患者来说,器官移植已经成为他们重获新生的唯一希望。如今,器官移植已经比较普遍,常见的移植器官包括肾、心、肝、胰腺与胰岛、甲状旁腺、心肺、骨髓、角膜等。据世界卫生组织报告显示,全球每年实施的器官移植超过11万例。由于医疗技术先进和居民家庭收入较高,美国是实施器官移植最多的国家之一,过去25年,美国实施的实体器官移植数量超过60万例。

但是,大多数患者并没有如此幸运,因为器官供体的严重稀缺,能成功实施器官移植手术的病人则不到10%。据报道,美国每天约有30位患者在等待器官移植的过程中死去,欧盟则每天约有12位患者等不到合适器官而去世。

动物器官来救急

正因为人体器官供体严重短缺,有科学家突发奇想,能不能用动物的器官移植到人身上,即异种器官移植,为病人续命呢?

由于进化关系较近,狒狒、黑猩猩等非人灵长类动物一度被认为是比较理想的异种器官移植供体。但是非人灵长类动物的器官显著小于人类器官,并不能胜任替代人类器官的重任,而且非人灵长类动物的种群数量很少,有些濒临灭绝,繁殖周期也比较长,还有就是伦理争议非常大。

令人惊呀的是,正当狒狒、黑猩猩等“猴哥”难以胜任为人类续命的时候,身为“二师兄”的猪被推选出来勇挑重担。与非灵长类动物相比,猪作为异种器官供体具有以下优势,一是猪的器官大小竟然与人的器官相差无几,猪的生理和代谢也与人类接近,二是猪饲养方便,繁殖周期短,可以大大缩短患者等待器官的时间,三是猪进行异种器官移植也基本不存在伦理问题。

早在100多年前,就有人尝试将猪的器官直接移植到病人体内,但均以失败告终。原来人体与其它动物一样,在漫长的进化过程中,形成了一套识别和清除外来组织器官的保护机制,即免疫排斥。一旦有外来组织器官进入,动物体就会启动免疫排斥反应,识别出外来的细胞、组织或器官,并启动清除程序,严重时,几分钟或数小时内就会让外来组织器官失活坏死,即超急性排斥反应,是异种器官移植面临的最主要障碍之一。

即使没有被超急性排斥反应所破坏,异种器官还将面临急性血管性排斥反应、细胞排斥反应等的多重考验,相继将出现血栓血塞、血管内皮细胞坏死等障碍,而被植入的异种器官最终似乎难逃被扫地出门的命运,连带受试病人也不得不为自己的顽固排他行为付出惨痛代价。

伪装成“自己人”

不过,有科学家脑洞大开,想出一些巧妙的方法,想改掉人类这种顽固排他的“坏毛病”。

当然要骗过灵长类动物的免疫系统并不是一件容易的事情,首先要将猪细胞表面特有的抗原成分去除,科学家研究发现,除了人类和其它灵长类动物之外,绝大多数哺乳动物的细胞表面都存在一种由α-1,3-半乳糖苷转移酶催化产生的抗原表位,灵长类动物体内天然存在的抗体能特异识别这种抗原表位,是引起超急性免疫排斥反应的主要原因,如果能将调控该酶表达的基因去掉,猪器官表面则不会形成特异抗原表位;其次,通过转基因技术,让猪的器官上皮细胞表达一些人的补体调节蛋白,将猪的器官人源化,人和其他灵长类动物则会误认为是同类的器官,也可以避免或减轻超急性排斥反应。

这些机理是上世纪九十年代初发现的,但是当时转基因动物技术刚刚兴起不久,基因敲除技术更是尚未诞生,因此最早用于异种移植研究的猪器官都是来自携带人源补体调节蛋白基因的转基因猪,包括人衰变加速因子(CD55)转基因猪,膜辅蛋白(CD46)转基因猪和膜反应性溶破抑制因子(CD59)转基因猪等。2000年,英国研究人员将人CD55转基因猪的肾脏移植到食蟹猴体内,移植物存活时间最长可达到139天;2005年,美国科学家将携带人CD46基因的转基因猪的心脏移植到狒狒体内,结果移植物的最长存活时间可以达到109天。这些研究表明,携带人源补体调节蛋白基因的转基因猪器官可以有效克服超急性排斥反应,也具有移植到人体的潜力。

尽管转基因猪器官异种移植研究取得一些进展,但是引发超急性排斥反应的“罪魁祸首”并没有解决。2000年前后,基因修饰技术迅速发展,科学家已经成功将小鼠、羊等动物的一些基因实现删除,而国际上首批α-1,3-半乳糖苷转移酶基因敲除猪则是两位华人科学家赖良学和戴一凡培育的,被认为是异种器官移植研究领域的里程碑。2002年,赖良学及同事在美国学术期刊《科学》上发表研究成果,利用基因打靶技术和核移植技术,成功培育出世界上首批α-1,3-半乳糖苷转移酶单等位基因敲除猪。第二年,戴一凡领导的团队也在《科学》发表论文,宣布首批α-1,3-半乳糖苷转移酶双等位基因敲除猪诞生。研究人员将α-1,3-半乳糖苷转移酶基因敲除猪的肾脏或心脏移植到经免疫抑制处理的狒狒体内,最长成活时间分别达到83天和179天,表明基因敲除器官也能有效克服超急性排斥反应。如今,赖良学和戴一凡均回到国内继续开展猪的异种器官移植研究。

很显然,只有基因敲除,或只有人补体调节蛋白基因的转入,猪器官的异种移植都不能取得理想的存活时间,不过科学家们很快就把研究重点放在α-1,3-半乳糖苷转移酶基因敲除、且携带人补体调节蛋白基因的基因工程猪培育和动物实验上。但是令人遗憾的是,由于异种器官移植很多基础理论问题并没有完全阐明,之后的十几年里,异种移植器官的存活时间没有显著改观,导致异种器官移植研究一度陷入困境,很多研究者和投资者也丧失耐心,一些当初雄心勃勃的公司要么倒闭,要么退出。

直到2016年4月,美国国立卫生研究院心胸外科研究项目团队在《自然-通讯》上公布了令人振奋的研究成果,该团队早在3年前就培育出一种携带人膜辅蛋白基因和人血栓调节蛋白基因,同时α-1,3-半乳糖苷转移酶基因敲除的基因工程猪,研究人员取出上述基因工程猪的心脏,移植到五只狒狒体内,借助抗CD40单克隆抗体、CD20单克隆抗体,以及一些抗排斥药物,猪的心脏在五只狒狒体内平均存活298天,最长移植存活时间达945天,创造了最长的异种器官存活记录。不过该项研究主要为了研究异种器官排斥反应的机制和抗排斥药物的功效,研究人员并没有取出狒狒自身的心脏。该团队下一步计划将直接用猪心替代狒狒自己的心脏,以了解狒狒仅依靠猪心能活多长时间。

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图1 猪组织和器官异种移植进展

让猪的器官更安全

除了异种移植存活时间不够理想之外,基因工程猪的器官一直没有被允许用于人的临床试验,另一项重要的原因就是猪基因组含有大量内源性逆转录病毒基因。

内源性逆转录病毒基因广泛存在于哺乳动物基因组中,这是在漫长的进化过程中,一些古病毒入侵哺乳动物基因组,并在哺乳动物基因组中潜伏下来,成为其基因组中的一部分,一代代遗传至今。研究表明,人基因组中就约有8%的逆转录病毒基因。动物自身的内源性逆转录病毒基因一般不会致病,但是当动物细胞与人类细胞进行接触、融合,一些动物内源性逆转录病毒基因有可能“跳到”人类基因组中,引发未知的人类疾病,艾滋病病毒就是从灵长类动物体内传播到人类身上的。由于存在这种安全风险,联合国和多个国家已明令禁止开展异种器官移植临床试验。

将猪的内源性逆转录病毒基因去除或使其失去活性,是解决这一安全风险的唯一方法。但是猪基因组中的内源性逆转录病毒基因数量众多,依靠普通的基因敲除技术,一次只能删除单个基因或少数几个基因,很难将这些病毒基因全部去除。

不过,最新开发出来的“基因魔剪”CRISPR-Cas9技术,为人们展现其巨大的威力。2015年10月,美国《科学》杂志发表了一篇中美科学家合作完成的重要论文,该论文一发表,很多顶级科学家纷纷表示这项研究有望重新开启异种器官移植研究的黄金时代。

原来,来自中国的杨璐菡博士作为一个哈佛大学团队的主要研究人员,根据猪的内源性逆转录病毒基因序列,设计了一种特殊的CRISPR-Cas9“基因剪刀”,成功将猪肾上皮细胞基因组中全部62个的内源逆转录病毒基因剪切失活,随后研究人员将基因编辑后的猪细胞和人细胞在一起培养,发现猪病毒的侵染率只是未经基因编辑猪细胞的千分之一。

这是国际上首次在全基因组实现内源性逆转录病毒基因的编辑剪切,无疑将使基因工程猪的异种移植研究前进一大步。或许在不久的将来,经过科学家的不懈努力,基因改造猪的器官将会获准用于人的临床研究,最终成为一些病人身体的一部分,也不会太遥远。

3图2 等待移植到狒狒体内的猪肺脏

原文链接:http://blog.sina.com.cn/s/blog_53a99ea00102wv5v.html​​​​

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