马兜铃酸与肝癌的研究到底说了什么?

摘要

​​​2017年10月18日,美国科学促进会科学出版学社旗下科学转化医学杂志以封面文章形式发布一项由新加坡和台湾科学家完成的重磅研究成果,称马兜铃酸及其衍生物(以下简称AA)与台湾和整个亚洲肝癌密切相关(论文标题:Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia)。

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​​​2017年10月18日,美国科学促进会科学出版学社旗下科学转化医学杂志以封面文章形式发布一项由新加坡和台湾科学家完成的重磅研究成果,称马兜铃酸及其衍生物(以下简称AA)与台湾和整个亚洲肝癌密切相关(论文标题:Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia)。

由于我国乃至整个亚洲都是肝癌高发地区,因此,笔者在发布这则消息是用的标题是“整个亚洲的肝癌高发或与马兜铃属植物作为草药广泛使用有关”。

这侧消息在微博迅速发酵,很快转评超过1万,阅读量超过200万。

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作为非娱乐资讯,能成为舆论热点,体现人们对用药安全和健康的高度关注。

不过,在讨论过程中也有人做出各种不同的解读,比如有人将之解读为“中药广泛存在的AA导致中国肝癌远高于西方这个医学”。这显然是对这项研究的曲解。

那么,这到底是一项怎样的研究,都说了些什么?

含马兜铃酸草药的广泛使用可能与亚洲地区肝癌高发有关

简单来说,研究发现,AA诱导的基因突变广泛存在于在台湾检测的肝癌标本中。同时,在整个亚洲地区的肝癌中也普遍存在AA诱导的突变,而在欧美地区则非常少见。

因此,作者得出结论认为AA及其衍生物与台湾和整个亚洲肝癌密切相关。

至于笔者所说的亚洲地区肝癌高发这是一个既存事实,并没有说“AA导致中国肝癌远高于西方”。

就如同,说一个人背着200斤东西负担很重。原先说,这200斤中有150斤砖块,20斤粮食,30斤其他东西。现在发现,这200斤里面其实有50斤黄金。这50斤黄金当然是高负担的原因之一,而不能说这50斤黄金导致的高负担。

中国和亚洲是肝癌高发地区

中国乃至亚洲肝癌高发地区,这是一个长期存在的既定事实。

WHO2015年发布的全球癌症报告中,2012年世界肝癌发生率分布如下。

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无论男性还是女性,中国和亚洲大部分地区肝癌发病率都高于世界平均水平,特别是中国和东南亚地区。

其中我国是肝癌发生率最高的国家,加之人口基数大,全球半数肝癌发生在中国。

亚洲肝癌高发的原因

已知肝癌发生的原因有,病毒感染慢性肝炎(乙型、丙型)肝硬化,黄曲霉毒素污染(大米花生等食物),酒精型肝炎和非酒精性脂肪性肝炎肝硬化等。

前两者被认为是我国肝癌高发的主要原因。后者是欧美国家肝癌发生的主要原因。

特别需要指出的是,近年来脂肪性肝炎肝硬化已经超过酒精肝成为西方国家肝损害和肝癌的最主要的原因。相信这种趋势很快会向全球漫延,值得警惕。

AA诱导基因突变可能是亚洲地区肝癌一个新发现的原因

大量证据表明某些中药可以引发肝损害。药物性肝损害是世界范围内肝损害的一个重要原因。在我国,中药性肝损害在药物性肝损害中占据重要地位。比如,常用的中药何首乌就有明显肝毒性。

这次研究发现在中国和亚洲地区肝癌细胞AA诱导的DNA突变负荷高,说明AA诱变可能是亚洲地区肝癌高发的原因之一。

臭名昭著的马兜铃酸和含马兜铃酸的草药

AA以及含这类化合物的草药,因为导致不可逆性肝衰竭和强烈的诱发尿道上皮细胞癌的强致癌性,在全球早已臭名昭著。

早在上世纪60年代,欧洲巴尔干半岛部分民众发生原因未知的肾衰竭,当时被称为巴尔干半岛地方性肾病。

后来研究发现,这些病例都与在当地一间减肥诊所使用一些草药有关,因此又被称为中草药肾病。

到90年代初,比利时科学家终于揭开这种不可逆性肾衰竭的谜底,某些草药中含有的AA是罪魁祸首。因此,最终被称为AA肾病。

元凶既然确定,国际社会迅速做出反应,1999年英国率先全面禁用所有含AA的中草药,2000年WHO发出警示并指明AA是一种潜在的致癌物质,随后的2001年到2005年间欧美以及世界上许多国家,包括我国台湾和香港,先后全面禁用所有或绝大多数含有AA的中草药。

这一消息在我国引发了著名的“龙胆泻肝丸”事件。最终,到2003年我国药监局也酌情禁用了关木通等3种这类草药。

马兜铃酸诱导基因突变诱发癌症的研究及进展

在上世纪末,科学家发现AA在导致肾损害同时也有致癌性。

2007年美国研究者认为,AA导致尿道上皮细胞癌的可能机制是诱发人体“抑癌基因”——p53基因发生突变。

2009年,WHO宣布AA为一级致癌物质。

2013年新加坡、台湾、美国科学家发布的AA诱导尿道上皮细胞癌机制研究论文登上科学转化医学网站首页和当期杂志的封面。

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当时的研究发现,AA是尿道上皮细胞DNA突变的强诱变剂。同时也发现也与部分肝癌的发生有关。

再此前后,AA诱导肝细胞DNA发生癌变的研究陆续有报道。

至于具体机制上,我们只需要知道AA与DNA形成稳定的加合物,影响基因的正常表达,导致可能发生癌症。这种加合物的一个重要特点是一旦形成就非常稳定,不会轻易“离婚”而长期驻留在体内。

AA诱导的这种突变非常具有特征性而且稳定,易于进行检测,特别适合于进行基因突变印记(通俗说就是突变特征)流行病学研究。

基因突变印记流行病学研究,这也是正是新加坡和台湾科学家这次研究的基本属性。

马兜铃酸诱导基因突变印记学分析的流行病学调查

2017年10月18日,还是科学转化医学杂志,再次以封面文章形式推出新加坡和台湾科学家有关AA诱导基因突变特征分析的流行病学研究成果。

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研究人员总结此前他们自己和他人研究报道的,肝癌细胞中检测到的AA诱导的DNA突变的一些特征。专业术语称为基因突变印记,就如同刑侦学上以某人身上粘上某个特征性印记作为他到过某地的证据一样,科学家以已知的AA诱变印记作为检测标志,做成一个检测系统,用来检测肝癌和对照的正常血液标本中AA诱变印记的存在率。

研究人员在发现台湾两家医院冻干保存的98例肝癌标本中高达78%发现存在AA诱变印记后,将检测范围进行扩展。

研究人员利用国际公共资料库,对世界上1400例肝癌细胞存在的AA诱变特征进行分析。

因此,从性质上来讲,本次研究是一项利用AA诱导基因突变印记学分析进行的回顾性流行病学研究,目的是调查世界不同地区肝癌细胞中存在AA诱变的比例,最终反应出来的是含AA草药使用导致的肝癌在不同地区的分布情况。

结果,正如大家看到的那样,亚洲地区肝癌AA诱导基因突变的负荷远远高于欧美地区。

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饼图中,红的部分越大,显示该地区肝癌病例中检出AA诱导基因突变的比例越高,说明AA诱变对该地区肝癌发生的贡献也就越大。

从图中可以明显看出,中国乃至亚洲地区肝癌中存在AA诱导突变的比例远远高出欧美地区。这足以说明亚洲地区肝癌高发,含AA草药的使用是一个重要乃至主要的贡献者。因此,说亚洲地区肝癌高发与含AA草药的广泛使用有关,是一种准确的表述。

至于这个贡献到底有多大,有待于更大型的流行病学调查来确定。

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